為進一步推進落實企業主體責任，指導和規范企業監督檢查缺陷整改工作，實現風險閉環管理，防范化解藥品安全風險，省藥監局對《藥品生產監督檢查缺陷整改指南（試行）》進行了修訂，現予發布。2021年2月10日發布的《藥品生產監督檢查缺陷整改指南（試行）》（遼藥監告〔2021〕12號）同時廢止。

特此通告。

遼寧省藥品監督管理局

2025年1月2日

藥品生產監督檢查缺陷整改指南

一、適用范圍

遼寧省內藥品上市許可持有人、藥品生產企業對遼寧省藥品監督管理局實施許可檢查、常規檢查、有因檢查等監督檢查過程中發現的缺陷所進行的整改，適用本指南。

藥品上市許可持有人、藥品生產企業可根據缺陷及整改的實際情況，基于本指南提出的通用性要求，在整改過程中予以細化和完善。

藥品上市許可持有人、藥品生產企業對遼寧省藥品監督管理局基于監督檢查作出的風險提示或告誡，可參照本指南進行整改。

二、基本原則

藥品上市許可持有人、藥品生產企業在實施整改時，要突出體現針對性、系統性、科學性、有效性原則，從監督檢查發現的缺陷入手，運用風險管理理念，圍繞品種特性和控制要點，深入調查、全面分析缺陷產生的根本原因，科學評估對藥品質量的潛在影響，采取與之相適應的風險控制措施，制定有針對性的糾正預防措施，舉一反三系統整改，并對糾正預防措施的實施結果和整改效果進行審核評價。通過定期開展風險回顧，持續確認糾正預防措施的有效性，實現風險閉環，確保上市藥品的安全性、有效性和質量可控性。

藥品上市許可持有人、藥品生產企業在整改實施過程中，要注重不同缺陷之間的關聯性，強化組織協調和部門之間的溝通協作；要明確并落實調查分析、風險評估、風險控制、整改審核、整改效果評價、整改報告撰寫等各環節的整改責任，通過逐級審核層層把關。整改實施的全過程要做到見人、見事、見責任、見措施、見成效，杜絕整改走過場、形式化、就事論事。

藥品上市許可持有人、藥品生產企業在整改實施過程中，要注重知識更新，評估與現行法規、技術要求的符合性，做好有效銜接。

三、整改要求

（一）整改責任落實

1.法定代表人或主要負責人

藥品上市許可持有人、藥品生產企業的法定代表人或主要負責人，作為企業藥品生產質量管理體系的最高管理者，要切實發揮領導作用，對缺陷整改全面負責；要做好缺陷整改的組織策劃，提供必要的人力資源和資金保障，確保質量管理部門獨立行使監督評價職責，嚴格要求缺陷相關部門密切溝通，高效落實質量管理部門提出的整改要求，保證缺陷整改有效實施；要通過實施整改，系統地解決企業生產質量管理當中存在的實際問題。

2.質量負責人

藥品上市許可持有人、藥品生產企業的質量負責人，要切實履行質量管理職責，組織質量管理部門參與各項缺陷的調查分析、風險評估、風險控制、整改審核、整改效果評價等整改過程；要監督缺陷整改責任部門按照計劃全面落實整改要求；要組織質量管理部門對缺陷整改責任部門的整改結論進行評價，并提出改進建議，確保采取的風險控制措施能夠有效防控風險；要組織質量管理部門撰寫整改報告，并進行審核批準。

3.缺陷整改責任部門

藥品上市許可持有人、藥品生產企業的缺陷整改相關責任部門，要主動落實整改責任，認真履行調查分析、風險評估、風險控制、整改實施、整改審核等職責，保證缺陷整改按照計劃推進實施；要在缺陷整改過程中追根溯源開展調查評估，并主動配合其他部門開展關聯性調查，深入分析缺陷成因及其關聯性因素，及時糾正預防系統性風險隱患，保證缺陷整改的質量和效果。

（二）缺陷整改要求

1.調查分析

藥品上市許可持有人、藥品生產企業要遵循科學、客觀的原則，結合企業組織機構、產品質量屬性和生產質量管理要點等，以充分的研究驗證和數據分析為依據，開展缺陷根本原因調查，排查缺陷成因及可能因素。

2.風險評估

藥品上市許可持有人、藥品生產企業要基于人員管理、廠房設施、生產設備、物料管理、生產管理、質量管理等各環節的調查分析情況，結合品種特性、適應癥、使用人群及市場銷售狀況等因素，綜合評估缺陷造成危害的可能性和嚴重性，評估其對質量管理體系某一環節、相關環節直至整個質量管理體系的影響。

3.風險控制

（1）明確存在安全隱患的風險控制

藥品上市許可持有人、藥品生產企業要依據風險評估結果，對識別出的法律法規符合性風險，上市藥品安全性、有效性和質量可控性風險，以及可能引發的輿情風險等，立即采取與風險級別相適應的風險控制措施（如主動召回、暫停銷售、暫停生產等），合理確定風險控制范圍，及時消除危害，將藥品安全風險降低至可控、可接受程度。

（2）改進生產質量管理的風險控制

藥品上市許可持有人、藥品生產企業要依據風險評估結果，根據缺陷成因及其潛在影響，制定實施糾正預防措施，及時有效地管控不同級別的風險，持續改進質量管理體系，提升生產質量管理能力，防止同類缺陷再次發生。

①糾正措施

藥品上市許可持有人、藥品生產企業實施的糾正措施，要確保與缺陷成因及產生風險的級別相適應，防止其不利影響進一步擴大，按照整改時限要求推進落實，并對糾正措施的有效性進行評估和確認。

②預防措施

為避免同類缺陷再次發生，避免與缺陷相關的環節、相關的產品等受到類似影響，藥品上市許可持有人、藥品生產企業要合理制定預防措施并組織實施。同時，要制定風險回顧計劃，持續確認糾正預防措施的有效性。

4.整改審核

缺陷整改完成后，缺陷整改責任部門負責人要對整改情況進行審核，逐項形成整改結論。如在整改時限內不能完成整改的，如驗證、穩定性考察、設備變更、車間改擴建等，缺陷整改責任部門要制定切實可行的整改計劃，并對未完成整改的缺陷可能繼續產生的影響進行評估，確保所產生的風險可控、可接受。整改結論和整改計劃均應履行審核批準程序，整改計劃要明確跟進落實的責任人。

5.整改效果評價

缺陷整改責任部門完成整改后，質量管理部門要匯總各責任部門的整改情況、整改結論、整改計劃（如有），對整改措施的有效性逐項進行評價。對于評價結果認為整改措施不充分、整改結果不符合預期的，應要求相關責任部門采取進一步的整改措施，直至整改落實到位。

（三）整改報告撰寫

質量管理部門確認所有缺陷均已整改到位后，組織撰寫整改報告。整改報告要確保內容真實完整，表述清晰準確，如實反映整改實施情況。整改報告應至少包含缺陷描述、缺陷調查分析、風險評估、風險控制、整改審核、整改效果評價等內容，針對缺陷成因及風險評估情況，逐項描述風險控制措施及實施結果，并注明具體的責任部門和責任人。

質量管理部門完成整改報告撰寫后，要履行審核批準程序，提請質量負責人批準，并匯總缺陷整改過程中產生的文件、記錄等證明性材料，隨整改報告一并歸檔備查。

（四）整改報告提交

藥品上市許可持有人、藥品生產企業向藥品監管部門提交整改報告時，應將監督檢查判定為嚴重缺陷、主要缺陷以及涉及廠房設施、生產檢驗條件變化和檢驗檢測結果的缺陷的相關證明性材料隨整改報告一并報送，并保證其真實性和一致性。對于在規定時限內不能完成整改的，藥品上市許可持有人、藥品生產企業可將制定的整改計劃作為對應缺陷的階段整改完成情況列入整改報告，并說明相關影響的評估結果及臨時采取的風險控制措施。

在整改計劃全部完成后，藥品上市許可持有人、藥品生產企業應按照本指南要求形成補充整改報告，經質量負責人批準后，報送藥品監管部門。

四、整改報告示例

為有助于藥品上市許可持有人、藥品生產企業理解和把握本指南關于調查分析、風險評估、風險控制、整改審核等整改環節的規范要求，在整改實施過程中有所遵循和參考，以下通過一個虛擬案例進行具體闡述：

1.缺陷描述

某企業《成品審核放行規程》規定由質量受權人負責成品放行，但該文件及人員崗位職責中未明確界定各層級人員在成品審核放行中的具體工作職責、工作內容及工作要求。現場檢查發現，該企業在批號為20190803、20190804、20190805、20190901、20190902的A注射液的成品放行審核過程中，各級人員均未發現有關物質單雜I、單雜II的計算差錯，成品放行審核過程失控。企業對臨時轉崗的檢驗員B培訓不到位，變更管理存在不足。上述批次A注射液的有關物質檢查，采用自身對照法測定單雜I、單雜II及其他未知雜質，相關檢驗記錄顯示，檢驗員B在有關物質檢查結果計算過程中，誤將單雜II的校正因子和峰面積用于單雜I的計算（單雜I、單雜II的校正因子和標準限值均不同），導致單雜I、單雜II的檢驗結果錯誤，上述產品已經放行，其中批號為20190803、20190804的A注射液已上市銷售。檢查組現場要求企業擴大調查范圍，評估在庫產品及已上市產品的質量風險，并采取必要的風險控制措施。

2.調查分析

按照崗位職責，由質量受權人、QA負責人、QC負責人組織對該項缺陷進行調查和分析。

**年**月**日，我公司組織召開調查分析會，質量受權人、QA負責人、批記錄審核人員D、QC負責人、QC檢驗員B、檢驗復核人員C參會。參會人員對A注射液有關物質檢驗操作規程和成品檢驗記錄進行審核，單雜I、單雜II的計算使用同一計算公式，記錄中單雜I、單雜II的校正因子均以f標示，計算中存在混淆風險。檢驗員B臨時由其他產品的檢驗崗位調轉到A注射液的成品檢驗崗位，崗前培訓僅以檢驗員B自學崗位操作規程的方式開展，人員變更情況未履行變更控制程序，且在成品審核放行記錄中未體現該項變更。檢驗復核人員C缺少A注射液的檢驗經驗，后續批記錄審核人員對該項記錄未重點關注，導致成品放行審核層層失控。

會議要求QC部門立即開展全面自查，QA批記錄審核人員參與并監督實施。進一步追查檢驗員B臨時轉崗承擔A注射液檢驗的相關成品檢驗記錄，由具有A注射液檢驗經驗的人員對檢驗員B的成品檢驗記錄進行再次審核，確認檢驗結果是否符合國家標準規定。QC部門排查其他產品檢驗崗位是否存在臨時變更檢驗人員的情況，對相關檢驗記錄進行再次審核。

會議決定，在缺陷調查分析、風險評估期間，將已審核放行的A注射液在庫產品及存在類似情況的其他產品變更為待驗狀態，暫停放行和銷售。

缺陷調查及分析責任部門：質量受權人、質量保證部、質量控制部。

缺陷調查及分析責任人：質量受權人、QA負責人、批記錄審核人員D、QC負責人、QC檢驗員B、檢驗復核人員C。

缺陷整改責任部門：質量受權人、質量保證部、質量控制部。

缺陷整改責任人：質量受權人、QA負責人、批記錄審核人員D、QC負責人、QC檢驗員B、檢驗復核人員C。

3.風險評估

**年**月**日，企業法定代表人或企業負責人、質量負責人、質量受權人、QA負責人、批記錄審核人員D、QC負責人、QC檢驗員B、檢驗復核人員C及檢驗記錄再審核人員參加風險評估會。根據調查分析情況及檢驗記錄再次審核結果，對相關已上市銷售的產品進行風險評估，分類提出風險控制及整改意見。

經再次審核，其中，***批次A注射液檢驗記錄存在計算錯誤，**批次已上市銷售，**批次已放行但未上市銷售，均未發現不符合國家標準規定的情況，但發現有***批次接近國家標準限度。其他檢驗人員變更及檢驗記錄未發現存在計算錯誤的情況。

回顧A注射液的持續穩定性考察數據，該產品的有關物質在有效期存在線性升高的趨勢。經綜合評估，判定批號為20190802、20190903、20190904的A注射液存在有效期內有關物質超出國家標準規定的風險，決定對已上市銷售的批號為20190802、20190903的A注射液啟動召回，對未上市銷售的批號為20190904的A注射液不予放行。

風險評估責任部門：質量負責人、質量受權人、質量保證部、質量控制部。

風險評估責任人：企業法定代表人或企業負責人、質量負責人、質量受權人、QA負責人、QC負責人、檢驗記錄再審核人員。

4.風險控制

依據風險評估結果，質量保證部和質量控制部制定相應的風險控制措施，并按計劃組織實施。

4.1 明確存在安全隱患的風險控制

對已上市銷售的20190802、20190903批次A注射液立即啟動主動召回措施，追溯銷售流向信息，通知相關藥品經營企業，暫停銷售相關批次產品。將未上市銷售的20190904批次A注射液在庫產品調整為待驗狀態，實施嚴格管控，暫停銷售，并將召回計劃和召回評估報告及時向省藥品監督管理局駐地稽查處報告。

4.2 糾正措施

4.2.1對再次審核結果為接近國家標準限度的相關批次產品開展調查，重點從原料藥質量、原料藥儲存條件、滅菌設備的運行和維護保養、生產過程控制（如生產時間是否超出驗證范圍、配液溫度是否與工藝驗證一致、最終滅菌溫度和時間是否發生偏離）等方面進行排查分析，并將使用相同批次原料藥生產的其他批次A注射液以及同一時間周期使用相同滅菌設備進行最終滅菌其他批次A注射液納入調查范圍。

經調查，前述有關物質接近國家標準規定的相關批次產品均使用設備編號為SZZZ02的滅菌設備進行的最終滅菌，且該設備曾在**月**日A注射液生產時發生一起偏差，該偏差發生后，設備部更換了該設備的溫度控制探頭，而上述批次產品的生產時間均為溫度控制探頭更換之前，具有明顯的關聯性。經評估，該偏差未對其他批次A注射液的生產造成不利影響，相關風險已得到有效控制。

4.2.2 修訂了《成品審核放行規程》，進一步明確和細化了從事物料、中間產品、成品審核放行的各級人員的工作職責和審核內容，規定了審核要求，強化相關人員的質量責任意識，完善了審核放行管理程序。對于成品審核放行的相關人員和A注射液成品檢驗相關人員進行了崗位職責和崗位操作規程培訓，并對培訓效果進行了評估。

4.2.3 修訂了A注射液成品檢驗記錄模板，以f1、f2表示單雜I、單雜II的校正因子，避免計算過程中發生差錯，并對相關人員進行了針對性培訓，對培訓效果進行了評估。

實施糾正措施的責任部門：質量保證部、質量控制部、生產部、物控部、銷售部。

實施糾正措施的責任人：企業法定代表人或企業負責人、質量負責人、質量受權人、***（質量保證部）、***（質量控制部）、***（生產部）、***（物控部）、***（銷售部）。

4.3 預防措施

4.3.1 將與藥品生產、檢驗相關人員的變更納入變更管理，并對變更控制情況進行審核，必要時，應當體現在成品審核放行記錄中。

4.3.2 加強崗位操作人員調整的培訓、考核管理，明確崗位操作人員的上崗資格。

4.3.3 完善企業內部自檢機制，細化自檢內容及要求，以確保質量管理體系有效運行。

實施預防措施的責任部門：質量保證部、質量控制部、生產部。

實施預防措施的責任人：***（質量保證部）、***（質量控制部）、***（生產部）。

5.整改審核

經質量保證部、質量控制部、生產部、物控部、銷售部對本部門風險控制措施實施情況的審核，截至**年**月**日，20190802、20190903批次A注射液已完成召回，產品質量風險得到有效控制，相關文件記錄完成修訂、審批、分發，相關人員通過了培訓、考核，各項糾正預防措施均得以有效實施。

此項缺陷已完成整改，缺陷整改審核意見已報告質量保證部。

整改審核責任部門：質量保證部、質量控制部、生產部、物控部、銷售部。

整改審核責任人：***（質量保證部）、***（質量控制部）、***（生產部）、***（物控部）、***（銷售部）。